Удлинение теломер приостанавливает старение. медицина биотехнологии
Удлинение теломер приостанавливает старение. медицина биотехнологии
Исследователи из Медицинской Школы Стэнфордского Университета (Stanford University School of Medicine, США) разработали новый метод, позволяющий быстро и эффективно увеличить длину теломер – концевых участков хромосом, которые выполняют защитную функцию и связаны со старением организма и развитием возрастных заболеваний.
Теломеры представляют собой концевые участки хромосом. В молодом возрасте длина теломер составляет около 8-10 тыс. нуклеотидов. С каждым клеточным делением концевые участки укорачиваются, однако, при достижении критической длины, клетки прекращают делиться или погибают.
Новая процедура, подразумевающая использование модифицированных РНК, позволит удлинить теломеры и, таким образом, получать большее количество клеток для экспериментов или разработки препаратов, считают исследователи. Клетки кожи, теломеры которых были искусственно удлинены, могли делиться до 40 раз больше, чем обычные клетки. Потенциально данное исследование может привести к открытию новых способов лечения заболеваний, связанных с укорочением теломер. Испытав новый метод в лаборатории, ученые наблюдали, что экспериментальные клетки вели себя так, словно они были «моложе» контрольных клеток – вместо стагнации или гибели клетки эффективно делились. Результаты исследования опубликованы в FASEB Journal.
«Мы нашли способ удлинения хромосом человека на 1 тыс. нуклеотидов, повернув назад «внутренние часы» таких клеток на время, эквивалентное многим годам жизни человека, – рассказывает главный автор статьи Хэлен Блау (Helen Blau), профессор микробиологии и иммунологии Стэнфордского Университета, директор университетской Лаборатории Биологии Стволовых Клеток им. Бакстер (Baxter Laboratory for Stem Cell Biology), – Это значительно увеличивает число клеток, доступных, например, для тестирования лекарственных препаратов или моделирования заболеваний».
Для удлинения теломер исследователи использовали модифицированную мРНК (молекулу, передающую информацию от ДНК в рибосомы – клеточные органеллы, синтезирующие белки). Модифицированная РНК содержала кодирующие последовательности белка TERT – активного компонента фермента теломеразы – это позволяло экспрессировать теломеразу, которая удлиняла концы хромосом. Теломераза экспрессируется в активно делящихся клетках, например, стволовых или половых – в том числе и тех, которые дают начало развитию сперматозоидов и яйцеклеток, для обеспечения сохранности клеток в надлежащем состоянии для следующих поколений. Активно делящиеся клетки раковых опухолей также обладают теломеразной активностью. Однако большинство других типов клеток экспрессируют теломеразу на очень низком уровне.
Временный эффект как преимущество
Новый подход имеет значительное преимущество над другими потенциальными методами: его эффект временный. Модифицированная РНК создана таким образом, чтобы подавлять иммунный ответ клеток на ее воздействие, это позволяет мРНК, кодирующей последовательность TERT, оставаться в клетке немного дольше, чем могла бы немодифицированная молекула. Однако эффект пропадает примерно через 48 часов. Только что удлиненные теломеры снова начинают прогрессивно укорачиваться с каждым клеточным делением. То есть, с биологической точки зрения это означает, что обработанные клетки не будут делиться бесконечно, что сделало бы слишком опасным их использование в лечении человека из-за риска развития рака.
Исследователи установили, что всего лишь три введения модифицированной мРНК в течение нескольких дней может значительно увеличить длину теломер в культуре мышечных клеток и клеток кожи человека. Удлинение теломеры на 1000 нуклеотидов соответствует увеличению ее длины более чем на 10%. Клетки, получившие модифицированную мРНК, делились гораздо большее число раз, чем необработанные клетки.
«Нас обрадовал тот факт, что модифицированная мРНК TERT работает, поскольку в клетке TERT строго контролируется и должна связаться с другим компонентом теломеразы, – говорит один из авторов статьи Джон Рамунас (John Ramunas), – Предыдущие попытки доставить в клетку мРНК, кодирующую TERT, вызывали иммунную реакцию против теломеразы, которая могла быть разрушительной. Наша же методика неиммуногенна. Существующие временные методы удлинения теломер действуют медленно, в то время как наш действует всего лишь несколько дней – этого хватает, чтобы обратить укорочение теломер, происходившее более 10 лет в процессе нормального старения. Это говорит о том, что лечение, основанное на нашем методе, может быть быстрым и нечастым».
Потенциал использования терапии
«Новый подход прокладывает дорогу к предотвращению или лечению возрастных заболеваний. Кроме того, с укорочением теломер связаны некоторые генетически обусловленные отклонения умственного развития, на которые также можно будет воздействовать с помощью предложенного метода», – говорит Блау.
Блау и ее коллеги заинтересовались теломерами, когда в ходе предыдущей работы в их лаборатории было показано, что стволовые клетки мышечной ткани у мальчиков, страдающих миодистрофией Дюшенна, несут хромосомы, теломеры которых значительно короче, чем у здоровых мальчиков. Это открытие не только помогло объяснить функционирование или нефункционирование клеток в процессе строительства новых мышц, но и объяснить ограниченную способность к росту пораженных клеток в лабораторных условиях.
Теперь исследователи проверяют новую методику на других типах клеток.
«Эта работа является первым шагом в направлении развития метода удлинения теломер для улучшения качества клеточной терапии и, возможно, лечения заболеваний преждевременного старения у человека», – комментирует Джон Кук (John Cooke), доктор медицины и философии, один из авторов исследования.
«Мы стараемся больше узнать об отличиях разных типов клеток и том, как можно преодолеть эти различия, чтобы более универсально использовать наш подход», – поясняет Блау.
«Однажды станет возможным добраться и до стволовых клеток мышечной ткани у пациентов с миодистрофией Дюшенна, чтобы, например, удлинить их теломеры. Метод также может найти применение в лечении факторов старения, таких как диабет или болезни сердца», – рассказывает исследователь.
Исследователи из Медицинской Школы Стэнфордского Университета (Stanford University School of Medicine, США) разработали новый метод, позволяющий быстро и эффективно увеличить длину теломер – концевых участков хромосом, которые выполняют защитную функцию и связаны со старением организма и развитием возрастных заболеваний.
Теломеры представляют собой концевые участки хромосом. В молодом возрасте длина теломер составляет около 8-10 тыс. нуклеотидов. С каждым клеточным делением концевые участки укорачиваются, однако, при достижении критической длины, клетки прекращают делиться или погибают.
Новая процедура, подразумевающая использование модифицированных РНК, позволит удлинить теломеры и, таким образом, получать большее количество клеток для экспериментов или разработки препаратов, считают исследователи. Клетки кожи, теломеры которых были искусственно удлинены, могли делиться до 40 раз больше, чем обычные клетки. Потенциально данное исследование может привести к открытию новых способов лечения заболеваний, связанных с укорочением теломер. Испытав новый метод в лаборатории, ученые наблюдали, что экспериментальные клетки вели себя так, словно они были «моложе» контрольных клеток – вместо стагнации или гибели клетки эффективно делились. Результаты исследования опубликованы в FASEB Journal.
«Мы нашли способ удлинения хромосом человека на 1 тыс. нуклеотидов, повернув назад «внутренние часы» таких клеток на время, эквивалентное многим годам жизни человека, – рассказывает главный автор статьи Хэлен Блау (Helen Blau), профессор микробиологии и иммунологии Стэнфордского Университета, директор университетской Лаборатории Биологии Стволовых Клеток им. Бакстер (Baxter Laboratory for Stem Cell Biology), – Это значительно увеличивает число клеток, доступных, например, для тестирования лекарственных препаратов или моделирования заболеваний».
Для удлинения теломер исследователи использовали модифицированную мРНК (молекулу, передающую информацию от ДНК в рибосомы – клеточные органеллы, синтезирующие белки). Модифицированная РНК содержала кодирующие последовательности белка TERT – активного компонента фермента теломеразы – это позволяло экспрессировать теломеразу, которая удлиняла концы хромосом. Теломераза экспрессируется в активно делящихся клетках, например, стволовых или половых – в том числе и тех, которые дают начало развитию сперматозоидов и яйцеклеток, для обеспечения сохранности клеток в надлежащем состоянии для следующих поколений. Активно делящиеся клетки раковых опухолей также обладают теломеразной активностью. Однако большинство других типов клеток экспрессируют теломеразу на очень низком уровне.
Временный эффект как преимущество
Новый подход имеет значительное преимущество над другими потенциальными методами: его эффект временный. Модифицированная РНК создана таким образом, чтобы подавлять иммунный ответ клеток на ее воздействие, это позволяет мРНК, кодирующей последовательность TERT, оставаться в клетке немного дольше, чем могла бы немодифицированная молекула. Однако эффект пропадает примерно через 48 часов. Только что удлиненные теломеры снова начинают прогрессивно укорачиваться с каждым клеточным делением. То есть, с биологической точки зрения это означает, что обработанные клетки не будут делиться бесконечно, что сделало бы слишком опасным их использование в лечении человека из-за риска развития рака.
Исследователи установили, что всего лишь три введения модифицированной мРНК в течение нескольких дней может значительно увеличить длину теломер в культуре мышечных клеток и клеток кожи человека. Удлинение теломеры на 1000 нуклеотидов соответствует увеличению ее длины более чем на 10%. Клетки, получившие модифицированную мРНК, делились гораздо большее число раз, чем необработанные клетки.
«Нас обрадовал тот факт, что модифицированная мРНК TERT работает, поскольку в клетке TERT строго контролируется и должна связаться с другим компонентом теломеразы, – говорит один из авторов статьи Джон Рамунас (John Ramunas), – Предыдущие попытки доставить в клетку мРНК, кодирующую TERT, вызывали иммунную реакцию против теломеразы, которая могла быть разрушительной. Наша же методика неиммуногенна. Существующие временные методы удлинения теломер действуют медленно, в то время как наш действует всего лишь несколько дней – этого хватает, чтобы обратить укорочение теломер, происходившее более 10 лет в процессе нормального старения. Это говорит о том, что лечение, основанное на нашем методе, может быть быстрым и нечастым».
Потенциал использования терапии
«Новый подход прокладывает дорогу к предотвращению или лечению возрастных заболеваний. Кроме того, с укорочением теломер связаны некоторые генетически обусловленные отклонения умственного развития, на которые также можно будет воздействовать с помощью предложенного метода», – говорит Блау.
Блау и ее коллеги заинтересовались теломерами, когда в ходе предыдущей работы в их лаборатории было показано, что стволовые клетки мышечной ткани у мальчиков, страдающих миодистрофией Дюшенна, несут хромосомы, теломеры которых значительно короче, чем у здоровых мальчиков. Это открытие не только помогло объяснить функционирование или нефункционирование клеток в процессе строительства новых мышц, но и объяснить ограниченную способность к росту пораженных клеток в лабораторных условиях.
Теперь исследователи проверяют новую методику на других типах клеток.
«Эта работа является первым шагом в направлении развития метода удлинения теломер для улучшения качества клеточной терапии и, возможно, лечения заболеваний преждевременного старения у человека», – комментирует Джон Кук (John Cooke), доктор медицины и философии, один из авторов исследования.
«Мы стараемся больше узнать об отличиях разных типов клеток и том, как можно преодолеть эти различия, чтобы более универсально использовать наш подход», – поясняет Блау.
«Однажды станет возможным добраться и до стволовых клеток мышечной ткани у пациентов с миодистрофией Дюшенна, чтобы, например, удлинить их теломеры. Метод также может найти применение в лечении факторов старения, таких как диабет или болезни сердца», – рассказывает исследователь.